Phần phim hai khởi sự từ tám giờ từ lúc thời điểm trốn thoát, tập trung chủ yếu vào từng tên tù vượt ngục. Loạt tù nhân tách ra, chạy trốn và ẩn náu phía trên khắp đất nước trong khi mà giới chức trách luôn luôn theo chẳng khác gì sát phía sau, săn đuổi bọn họ vì nhiều mục đích khác nhau. Bên cạnh đó, brad Bellick - quản giáo trại giam - bị sa thải và tham gia cuộc truy lùng bởi món tiền thưởng kếch xù. Có thể thấy, vài con người trong nhóm vượt ngục liên kết lại cùng nhau đi lại săn tìm một vài tiền khổng lồ được cất giấu cách đó khá lâu vì một tù nhân khác. Alexander Mahone - Đặc vụ liên bang được giao nhiệm vụ truy lần theo đồng thời bắt sống tám tên tù vượt ngục, thế nhưng bị săn tìm ra đang tạo ra việc cho Hội Đồng Hành (The Company) - Hội Đồng Hành ước muốn 8 tên tù buộc phải chết.
